Cisplatino

El cisplatino es un compuesto que se usa en quimioterapia para tratar varios tipos de cáncer; como por ejemplo el cáncer de testículos, el cáncer de ovarios y el cáncer de pulmón.
Es un compuesto de coordinación de platino, concretamente el cis-diamindicloroplatino (II). Su fórmula es

[PtCl₂(NH₃)₂].

Índice

- Historia

- Síntesis

- Mecanismo de acción del cisplatino

- Toxicidad del cisplatino

- Inactividad anti cáncer del transplatino

- Efectos secundarios del cisplatino

- Alternativas

- Carboplatino

- Oxaliplatino

- Bibliografía

Historia

Fue sintetizado por primera vez en 1845 por Michel Peyron. Durante cierto tiempo se llamó sal de Peyron. Su estructura fue descrita por Alfred Werner en 1893. En la imagen de abajo podemos ver la estructura plano-cuadrada del cisplatino.

Las bolitas de color verde son átomos de cloro, la bolita central es el átomo de platino y las bolitas blancas y azul eléctrico representan las moléculas de amoníaco.

En 1965, Barnett Rosenberg descubrió junto a sus colaboradores que la electrólisis de un electrodo de platino sumergido en una disolución tampón de cloruro amónico producía cisplatino, que inhibía la división celular de la bacteria Escherichia coli. La bacteria alcanzaba hasta 300 veces su tamaño, pero era incapaz de dividirse. Tras estos resultados, Rosenberg decidió investigar la actividad anti cáncer de los compuestos de coordinación del platino. Este estudio reveló que el cisplatino era uno de los compuestos más efectivos a la hora de tratar el cáncer en humanos, llegando así a formar parte como una de los tratamientos con mejores resultados y más usados en quimioterapia.

Síntesis

El proceso de síntesis del cisplatino consta de varias reacciones. El producto de partida es el tetracloroplatinato (IV) de potasio que, al adicionarle una disolución saturada de yoduro potásico obtenemos el tetrayodoplatinato (IV) de potasio. Al añadirle a dicho compuesto amoniaco, se forma el compuesto de color amarillo cis-diamindiyodoplatino (II), el cual se recoge y se seca. Adicionándole una disolución acuosa de nitrato de plata conseguimos que precipite el yoduro de plata, que se filtra y se separa. El filtrado contiene nitrato de diacuodiaminplatino(II) que, al tratarlo con exceso de cloruro potásico obtenemos un polvo de color amarillo: el cis-[PtCl₂(NH₃)₂].
Abajo podemos ver un esquema de la síntesis de dicho compuesto:

Mecanismo de acción del cisplatino

El cisplatino se inyecta vía intravenosa. Una vez en el suero sanguíneo, parte del cisplatino es absorbido por algunas proteínas, sobre todo las que tienen grupos tioles; como por ejemplo la cisteína. El cisplatino que no es retenido por las proteínas entra en las células del tumor por difusión a través de la membrana celular. La concentración de Cl^- intracelular es muy baja, con lo cual, uno de los átomos de cloro del cisplatino se reemplaza por una molécula de agua, formando el catión [Pt(H₂O)(NH₃)₂Cl]⁺; haciendo que al estar cargada positivamente no pueda salir de la célula. Este catión es el que reacciona con una de las bases del ADN, formando un aducto con dicha molécula. El platino suele unirse a los nitrógenos bases del ADN que poseen pares de electrones libres; sobre todo al nitrógeno en posición 7 de la guanina, debido a su gran nucleofilia. El cisplatino se une entre ambas hélices de la cadena del ADN, formando aductos Adenina-Guanina o Guanina-Guanina. Estas uniones hacen que la cadena de ADN se distorsione, siendo reconocida dicha distorsión por una o más proteínas unidas a la cadena de ADN. Estas proteínas son las encargadas de iniciar la reparación del ADN dañado o causar la muerte celular (apóptosis). Abajo vemos un esquema del mecanismo de acción del cisplatino:

Aquí dejo también un video donde se ve el mecanismo de acción del cisplatino, solo que tiene un error: como ya se ha dicho, antes de entrar al núcleo celular el cisplatino intercambia un átomo de cloro por una molécula de agua, y gracias a este cambio se une el cisplatino al ADN.

http://www.youtube.com/watch?v=Wq_up2uQRDo

Toxicidad del cisplatino

Como mencionamos antes, al inyectar el cisplatino y pasar éste al suero sanguíneo, parte de él se pierde al unirse a proteínas que se encuentren en el plasma sanguíneo, sobre todo las que tengan grupos tioles. Este enlace del platino con la proteína hace que se desactive la actividad anti cáncer del cisplatino, siendo el causante de algunos de los severos efectos secundarios del tratamiento con el cisplatino, que citaremos más adelante.

Inactividad anti cáncer del transplatino

El transplatino es el esteroisómero del cisplatino. Su fórmula es trans-[PtCl₂(NH₃)₂] El transplatino no se utiliza como un producto antitumorial debido a su gran reactividad. Esta gran reactividad resulta de la rápida desactivación del complejo debido a las reacciones secundarias que probablemente contribuyen a su carencia de actividad anti cáncer. También se debe a que el transplatino no forma aductos con las bases adyacentes del ADN. Lo vemos mejor en la figura de abajo:

En la figura (a) podemos observar el cisplatino unido a dos bases guanina, formando un aducto Guanina-Guanina. En la figura (b) podemos observar que el transplatino no forma aductos con las bases vecinas. En las imágenes vemos a ambos compuestos unidos a dos guaninas.

Efectos secundarios del cisplatino

El cisplatino posee una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:

• Nefrotoxicidad (daño renal). Solución al problema: hidratación adecuada y una diuresis (formación y excreción de la orina).
• Neurotoxicidad (daño neural). No tiene solución.
• Náuseas y vómitos. Tiene solución.
• Ototoxicidad (pérdida de oído). No tiene solución.
• Alopecia (caída del cabello). Este efecto secundario no suele darse mucho.
• Desequilibrio electrolítico: El cisplatino puede causar hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. La hipocalcemia suele acontecer acompañando a índices bajos de magnesio, por lo que no viene motivada de forma directa por el cisplatino. Tienen solución.

Alternativas

Debido a todos estos efectos secundarios, se han estado buscando otros compuestos de platino como alternativa al cisplatino. Los mejores candidatos son el carboplatino y el oxaliplatino.

Carboplatino: produce menor nefrotoxicidad y las náuseas y los vómitos son menos severos y se pueden controlar más fácilmente. Su inconveniente es su efecto mielosupresor: el número de plaquetas y células sanguíneas producidas por la médula ósea decrecen. Esto puede causar también que el nivel de leucocitos baje; haciendo que el organismo sea más vulnerable a las infecciones y que el paciente pueda ser ingresado y tratado con antibióticos.
El carboplatino ha demostrado su efectividad en tumores de pulmón, leucemia y cáncer de ovario avanzado.

Ambas imágenes representan la estructura del carboplatino.

Oxaliplatino: produce menor nefrotoxicidad y hematotoxicidad que el cisplatino y el carboplatino. También produce vómitos, náuseas, diarrea, llagas en la boca, dificultad al tragar, fatiga, pérdida del apetito, neuropatía periférica (la exposición al frío con frecuencia desencadena entumecimiento, hormigueo y calambres en las manos o los pies), estreñimiento, fiebre y cefalea. La neurotoxicidad limita su dosis.
El oxaliplatino es efectivo en cáncer de colon. Se suele combinar con otros productos anticáncer.

Ambas imágenes muestran la estructura del oxaliplatino.

Bibliografía

1. Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley (2006). "The Discovery and Development of Cisplatin" (abstract). J. Chem. Ed. 83: 728–724

2. S.E. Sherman et al., Science, 230, 417 (1985)

3. GreenWood, N.N. & A. Earnshaw “Chemistry of the Elements”

4. en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin

5. youtube